Hiperferritinemia: investigação e manejo

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A hiperferritinemia é um achado comum na prática clínica, uma vez que a ferritina é um marcador de fase aguda e, portanto, encontra-se elevada em diversas situações (ex.: sepse, malignidade, doença autoimune).

Em muitos casos, a hiperferritinemia é atribuída à sobrecarga de ferro, cuja principal causa é a hemocromatose hereditária. No entanto, há sobrecarga de ferro de fato em menos da metade dos pacientes com níveis elevados de ferritina. As causas mais comuns de hiperferritinemia não relacionada à sobrecarga de ferro são a doença hepática gordurosa não alcoólica e o etilismo.

Importante ressaltar que alguns fatores influenciam o resultado da ferritina, como idade e sexo (ex.: mulheres no menacme tendem a ter valores mais baixos de ferritina), assim como hábitos de vida (ex.: consumo de álcool, tabagismo). Por conseguinte, o valor da ferritina não deve ser avaliado isoladamente; tais fatores devem ser considerados para determinar se realmente há hiperferritinemia ou não.

Sendo assim, uma investigação detalhada do aumento dos níveis de ferritina é fundamental para que seja estabelecido um diagnóstico correto, permitindo então um tratamento adequado para cada indivíduo.

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Principais causas de hiperferritinemia

  • Sobrecarga de ferro primária: hemocromatose hereditária é uma doença autossômica recessiva que provoca o aumento da absorção intestinal de ferro. Dessa forma, tal absorção não é regulada por suas reservas, levando ao acúmulo progressivo de ferro, pois não há nenhum mecanismo normal para a excreção do seu excesso. O ferro em excesso se deposita em órgãos (ex.: fígado, coração), causando disfunção;
  • Sobrecarga de ferro secundária: politransfusão (ex.: hemoglobinopatias) ou iatrogenia (ex.: administração excessiva de ferro parenteral);
  • Não relacionadas à sobrecarga de ferro: condições comuns incluem doença hepática gordurosa não alcoólica e/ou obesidade, etilismo, infecções, processos inflamatórios (ex.: doença autoimune), malignidade, disfunção hepática.

Etapas importantes na investigação de hiperferritinemia

  • Anamnese e exame físico: aspectos que devem ser abordados na anamnese incluem história atual ou pregressa de doenças, história familiar de hiperferritinemia, reposição de ferro, consumo de álcool e transfusões prévias. Durante o exame físico, recomenda-se pesar e medir o paciente para o cálculo do índice de massa corpórea (IMC);
  • Exames laboratoriais: apesar de não ser altamente específico ou sensível, o índice de saturação de transferrina é um marcador útil no diagnóstico diferencial da hiperferritinemia: valores maiores que 45% em mulheres e 50% em homens sugerem sobrecarga de ferro; no entanto, a presença de valores normais não exclui a possibilidade de excesso de ferro (primário ou secundário).

Além da cinética de ferro, recomenda-se a realização de testes de função hepática, glicemia, perfil lipídico, proteína C reativa (PCR), velocidade de hemossedimentação (VHS) e pesquisa genética das mutações C282Y e H63D. Essa avaliação inicial ajuda no diagnóstico diferencial, norteando as etapas subsequentes (ex.: na presença de anormalidades nos testes de função hepática, indica-se investigação de doença de Wilson, hepatite autoimune, hepatite viral e deficiência de alfa-1 antitripsina).

  • Exames de imagem: exames de imagem do fígado contribuem na investigação da causa e na avaliação de dano hepático resultante do aumento da ferritina. Ultrassonografia pode revelar hepatomegalia, esteatose, desordens de vias biliares, cirrose e sinais de hipertensão portal. A ressonância magnética é um método não invasivo capaz de avaliar a concentração hepática de ferro e a presença de fibrose.

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Hemocromatose hereditária

Se o indivíduo apresentar a mutação C282Y em homozigose (C282Y/C282Y) ou tiver as duas mutações em heterozigose (C282Y/H63D), além de ferritina > 1.000 microgramas/L, indica-se a realização de biópsia de fígado para avaliar presença e gravidade do dano hepático, particularmente se os testes de função hepática estiverem alterados e/ou se os exames de imagem sugerirem cirrose. Se o paciente tiver o diagnóstico de hemocromatose hereditária, mas apresentar ferritina < 1.000 microgramas/L, o procedimento não é necessário de rotina, a menos que haja hepatomegalia e/ou disfunção hepática.

Em indivíduos com mutação C282Y ou H63D em heterozigose (C282Y/tipo selvagem ou H63D/tipo selvagem), é pouco provável que o aumento da ferritina seja decorrente de distúrbio primário. Nesses casos, outras causas devem ser pesquisadas, incluindo mutações em outros genes associados à hemocromatose hereditária (ex.: HJV, HAMP, TR2, SLC40A1).

Manejo da hiperferritinemia

As principais formas de remover o excesso de ferro são a flebotomia e a terapia quelante de ferro.

Com uma sangria de cerca de 450 mL, aproximadamente 250 mg de ferro são removidos. Além desse efeito direto, a queda de hemoglobina secundária à perda sanguínea estimula a eritropoiese, o que mobiliza os estoques de ferro para a produção de mais hemácias, contribuindo ainda mais para a redução dos níveis de ferritina. O intervalo entre as flebotomias depende dos valores de hematócrito, hemoglobina e ferritina do paciente. O procedimento está indicado quando os níveis de ferritina encontram-se acima de 1.000 microgramas/L, mesmo em indivíduos assintomáticos, e não há um consenso em relação ao valor alvo, porém muitos guidelines sugerem manter a ferritina entre 50 e 100 microgramas/L.

A quelação de ferro é o tratamento de escolha nos casos de sobrecarga de ferro secundária (ex.: beta-talassemia) e a opção de segunda linha no manejo da hemocromatose hereditária (ex.: intolerância à flebotomia). O quelante mais utilizando na prática clínica é o deferasirox.

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Referências bibliográficas:

  • Ong SY, Nicoll AJ, Delatycki MB. How should hyperferritinaemia be investigated and managed?. European journal of internal medicine. 2016;33:21-27.
  • Senjo H, et al. Hyperferritinemia: causes and significance in a general hospital. Hematology. 2018;23(10):817-822.
  • Lorcerie B, et al. Diagnosis of hyperferritinemia in routine clinical practice. La Presse Médicale. 2017;46(12):e329-e338.
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