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Os fatores genéticos do hospedeiro como definidores das manifestações da Covid-19

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Desde o surgimento dos primeiros casos da pandêmica síndrome de Covid-19, associada ao coronavírus SARS-CoV-2 em dezembro de 2019 em Wuhan, China, um dos desafios na compreensão da fisiopatologia da doença ainda permanece por ser esclarecido: “Qual o papel dos fatores genéticos do hospedeiro humano no prognóstico da Covid-19?”

Como já descrito em artigos anteriores, o vírus SARS-CoV-2 interage principalmente com o receptor de membrana do tipo I da enzima conversora de angiotensina (ACE2), presente em células alveolares tipo II, células endoteliais arteriais e venosas, enterócitos do intestino delgado e células musculares lisas na maioria dos órgãos como córtex e tronco cerebral. A partir da interação inicial, há clivagem das proteínas da superfície viral em subunidades S1 e S2, por proteases do hospedeiro como as serina proteases transmembranas tipo 2 (TMPRSS2), catepsina L (CTSL), e a enzima FURIN. Essa clivagem permite que a subunidade S2 conduza à fusão da partícula viral com a membrana celular, e  liberação do nucleocapsídeo viral no interior do citoplasma da célula hospedeira, dando sequência às etapas de replicação do genoma de RNA e codificação de proteínas virais como a proteína da espícula (S), do envelope (E), de membrana (M) e do nucleocapsideo (N), para a formação de novas partículas virais.

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Alguns estudos têm demonstrado que hospedeiros humanos com células que expressam ACE2 também co-expressam as proteases TMPRSS2 ou CTSL em diferentes órgãos, como células epiteliais no fígado, rins, pâncreas, epitélio olfatório, cardiomiócitos, fibroblastos, oligodendrócitos. Tais achados estão diretamente relacionados com a maior gravidade da síndrome Covid-19. Verifica-se também que fumantes apresentam maior expressão de ACE2 no epitélio multiciliado e em células basais respiratórias. A expressão da protease TMPRSS2 também é estimulada por hormônios andrógenos (Jit et al. 2021; Mohammadpour et al., 2021; Singh et al., 2021).

Os fatores genéticos do hospedeiro como definidores das manifestações da Covid-19

A epigenética e a infecção por SARS-CoV-2

A epigenética é definida como as alterações pós-traducionais que regulam a estrutura da cromatina (via histonas), do RNA (especialmente o RNA mensageiro) e o DNA nas células humanas, incluindo a metilação, acetilação, fosforilação ubiquitinação e outras, sendo responsáveis pela estabilização do genoma, replicação e homeostase celular. Essas atividades regulatórias consistem em “pontes” entre o genótipo e o fenótipo que alteram a expressão gênica, sem a alteração da sequência de DNA original. Por exemplo, o processo de metilação do DNA é altamente relacionado ao desenvolvimento celular e é caracteristicamente reduzido com o progresso do processo de envelhecimento. A metilação desempenha um papel essencial na inibição da expressão gênica, inativação do cromossomo X, e silenciamento da expressão dos elementos repetitivos e transposons, garantindo a estabilidade genómica. A desregulação desses processos resulta em diversas doenças como síndromes congênitas, neoplasias, doenças crônicas e na resposta às doenças infecciosas. Dessa forma, esses processos epigenéticos consistem em importantes alvos de estudos para terapias direcionadas à regulação da expressão gênica, Tais pesquisadores acreditam que a análise transcriptômica e a epitranscriptômica são elementos chaves para a compreensão da fisiopatologia de doenças, incluindo as virais (Jit et al. 2021; Mohammadpour et al., 2021).

Recentemente, Chakravarty (2020), Bakhshandeh et al. (2021), Chlamydas et al. (2021) e Choudhary et al. (2021) ressaltaram as evidências que sugerem que alterações epigenéticas consistem em fatores principais que definem as variadas manifestações da Covid-19. Entre elas, resumidamente encontram-se as seguintes considerações:

  • O gene ACE2 está localizado no cromossomo Xp22, com 18 exons, e o processo epigenético de inativação de um dos cromossomos X em mulheres diminuiria o efeito acumulativo de expressão desse gene, e poderia justificar a maior gravidade da doença em homens do que em mulheres;
  • Durante o processo do envelhecimento, há menores níveis de metilação do DNA humano em determinadas regiões do genoma, incluindo no sítio regulatório inibitório do gene ACE2, os quais resultam em maior expressão dos receptores ACE2 em células pulmonares e implicam em prognósticos piores;
  • Fumantes apresentam hipometilação do sistema regulatório do gene ACE2, o que também favorece a maior expressão de ACE2 e má evolução na Covid-19;
  • Indivíduos com variações nas sequências gênicas de ACE2 apresentam níveis heterogêneos de ACE2, que correspondem até 67% de fenótipos distintos desse receptor, os quais podem estar relacionados com manifestações clínicas distintas na infecção pelo SARS-CoV-2. Alguns alelos, como rs73635825 (S19P) e rs143936283 (E329G), por exemplo, produzem proteínas com baixa afinidade à formação de complexo ligante com estruturas do coronavírus citado, resultando em resistência intrínseca à infecção viral;
  • Há diferenças na frequência dos alelos eQTLs do gene ACE2 entre etnias distintas, tal alelo está frequente em aproximadamente 100% da população do leste asiático, e em torno de 30% em outras populações de outros grupos raciais. Alguns genótipos de ACE2 detectados em indivíduos africanos e do leste do Mediterrâneo foram considerados protetores contra a Covid-19;
  • A maioria das crianças apresenta altos níveis de ACE2 plasmático quando comparado com os valores em indivíduos adultos, e tal produto também atravessa a placenta;
  • O alelo rs12329760, correspondente a uma variante da protease TMPRSS2, apresenta frequência variável em diferentes populações. De forma semelhante, a variante rs8134378 também possui distribuição significamente distinta entre etnias. Indivíduos italianos e do leste asiático foram avaliados quanto a composição da sequência gênica do gene TMPRSS2 e verificou-se que o alelo rs8134378 está ausente na população asiática;
  • A glicoproteína transmembrana DPP4, uma ecto-peptidase responsável pela ativação de células T e ligação a proteínas da matrix extracelular como colágeno e fibronectina, acelera a inflamação pulmonar, aumenta a probabilidade da evolução à síndrome do desconforto respiratório agudo, e colabora para o pior prognóstico da Covid-19 em indivíduos com maior expressão desse componente de membrana;
  • Algumas variantes dos receptores Toll-like tipo 7 (TLR7) levam a regulação defeituosa dos genes relacionados à produção do IFN tipo 1, com consequente comprometimento das funções imunes relacionadas com essa citocina. Outras alterações no fenótipo de proteínas da imunidade inata, como TLR3 e HLA também já foram descritas com possível associação aos padrões observados na Covid-19.

Saiba mais: Manifestações otorrinolaringológicas na MIS-C relacionada à Covid-19 em pediatria

E as possíveis soluções para os genótipos/fenótipos desfavoráveis na Covid-19?

Os estudos de epigenética têm permitido a emergência de propostas terapêuticas adicionais no combate a síndrome Covid-19, especialmente aquelas que objetivam o controle da penetração viral. Um componente mesilato de camostat, inibidor de serinas protéases, tem apresentado atividade contra as proteínas virais TMPRSS2 e ACE e permitido o bloqueio da infecção viral. Outros achados demonstraram a ação do imunossupressor azatioprina como inibidor da expressão de ACE2 no epitélio respiratório. Alguns compostos naturais, como o inibidor da DNA metiltransferase curcumina, 8-hidroxiquinolonas e sulforafano têm demonstrado potencial de silenciamento epigenético do gene ACE2. Inibidores de DPP4 e anti-androgênicos, como as gliptinas e a dutasterida, respectivamente, também tem sido avaliados como forma de reduzir a infecção viral, taxa de multiplicação das partículas, assim como uma forma de inibir a tempestade de citocinas e inflamação das vias aéreas.

Portanto, novos desafios terapêuticos surgem no complexo processo patogênico da Covid-19, especialmente no combate a susceptibilidade intrínseca de muitos indivíduos ou até mesmo populações para as formas graves da doença. Maiores detalhes sobre os aspectos citados podem ser observados nas referências abaixo.

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Referências bibliográficas:

  • Bakhshandeh B, Sorboni SG, Javanmard AR, Mottaghi SS, Mehrabi MR, Sorouri F, Abbasi A, Jahanafrooz Z. Variants in ACE2; potential influences on virus infection and COVID-19 severity. Infect Genet Evol. 2021 Feb 17;90:104773.
  • Chakravarty S. COVID-19: The Effect of Host Genetic Variations on Host-Virus Interactions. J Proteome Res. 2021 Jan 1;20(1):139-153. doi: 10.1021/acs.jproteome.0c00637
  • Chlamydas S, Papavassiliou AG, Piperi C. Epigenetic mechanisms regulating COVID-19 infection. Epigenetics. 2021 Mar;16(3):263-270. doi: 10.1080/15592294.2020.1796896.
  • Choudhary S, Sreenivasulu K, Mitra P, Misra S, Sharma P. Role of Genetic Variants and Gene Expression in the Susceptibility and Severity of COVID-19. Ann Lab Med. 2021 Mar 1;41(2):129-138. doi: 10.3343/alm.2021.41.2.129.
  • Jit BP, Qazi S, Arya R, Srivastava A, Gupta N, Sharma A. An immune epigenetic insight to COVID-19 infection. Epigenomics. 2021 Mar;13(6):465-480. doi: 10.2217/epi-2020-0349.
  • Mohammadpour S, Torshizi Esfahani A, Halaji M, Lak M, Ranjbar R. An updated review of the association of host genetic factors with susceptibility and resistance to COVID-19. J Cell Physiol. 2021 Jan;236(1):49-54. doi: 10.1002/jcp.29868
  • Singh H, Choudhari R, Nema V, Khan AA. ACE2 and TMPRSS2 polymorphisms in various diseases with special reference to its impact on COVID-19 disease. Microb Pathog. 2021 Jan;150:104621. doi: 10.1016/j.micpath.2020.104621
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