Depressão resistente é definida como aquela que não remite apesar do uso em tempo e dose adequada de duas medicações antidepressivas. As estratégias nestes casos incluem potencialização da medicação em uso ou troca para outra classe de antidepressivo. Sabidamente temos baixas taxas de remissão nestes casos.
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Métodos
Ensaio clínico pragmático, aberto e com duas etapas. Para admissão no estudo os pacientes precisavam estar usando uma dose adequada de antidepressivo no momento da admissão.
No passo 1 os pacientes foram randomizados 1:1:1 para os grupos potencialização com aripiprazol, bupropiona e troca por bupropiona. Pacientes que não se beneficiaram ou não se qualificaram para o passo 1 foram randomizados para um segundo grupo em uma proporção 1:1 para estratégias de potencialização com lítio e troca do antidepressivo em curso para nortriptilina. As escolhas medicamentosas deveram-se a estudos anteriores. As medicações não eram pagas pelo estudo. O grupo aripiprazol iniciava em uma dose de 2,5 mg/d, com aumento até a dose máxima de 15 mg/d. O grupo bupropiona de liberação prolongada iniciava com 150 mg/d, com alvo de 300 mg/d, podendo ser aumentada para o máximo de 450 mg/d. O grupo do lítio iniciava com 150 ou 300 mg/d e aumentava para um máximo de 1200 mg/d, objetivando um nível sério de 0,6 mmol/L. Nortriptilina foi iniciada na dose de 25 mg/d, aumentando para 1 mg/kg. Os ajustes de dose baseavam-se nas pontuações do PHQ-9.
Dois anos após o início do estudo, a pedido do financiador, o protocolo foi modificado para impedir a entrada direta na etapa 2 e aumentar o limite de elegibilidade em relação à pontuação no Questionário de Saúde do Paciente (PHQ-9). Inicialmente era necessário um escore de 6 ou mais no PHQ-9 para participação, sendo alterado posteriormente para 10 ou mais (escores mais altos do PHQ-9 indicam quadros mais graves; valores menor igual a 9 estão associados a depressão leve).
Os pacientes eram acompanhados a cada duas semanas por tefelonemas ou consultas presenciais que avaliavam a gravidade da depressão usando PHQ-9, a adesão a medicação e a ocorrência de efeitos colaterais.
Cada passo durou 10 semanas, com 10 semanas adicionais para possíveis atrasos no início das medicações e para avaliação de resultados. Não houve envolvimento comercial no estudo.
Os resultados avaliados foram eficácia e segurança. O desfecho primário do estudo foi bem estar psicológico avaliado pela National Institutes of Health Toolbox Emotion Battery subscales for Positive Affect and General Life Satisfaction. Desfechos secundários incluíram remissão da depressão resistente, mudanças no escore da Escala de Depressão de Montgomery-Asberg (MADRS) e alterações na participação social e funcionamento físico avaliados pelo Patient-Reported Outcomes Measurement Information System (PROMIS). Remissão foi definido como um escore de 10 ou menos no MADRS ou 5 ou menos no PHQ-9. Os desfechos primários de segurança foram queda e eventos ameaçadores à vida.
O tamanho da amostra foi ajustado no meio do estudo porque as metas de recrutamento não foram atingidas – a ideia inicial era ter 1500 pacientes no passo 1. As análises foram por intenção de tratar.
Resultados
De fevereiro de 2017 a dezembro de 2019, 742 pacientes foram incluídos no ensaio clínico, 619 no passo 1 e 248 no passo 2 (125 que vieram do passo 1 e 123 que entraram direto). A média de idade no passo 1 foi 69,3, com uso médio de 2,3 antidepressivos prévios. No passo 2 a média de idade foi 68,5 anos, com uso médio de 2,5 antidepressivos prévios. Os grupos possuiam características sociodemográficas análogas. No passo 1 aproximadamente 70% dos pacientes aderiram ao aumento do aripiprazol e bupropiona e 40% a bupropiona sozinha. No passo 2 aproximadamente 50% foram aderentes a medicação em cada grupo.
Houve diferença estatisticamente significante entre o grupo aripiprazol e troca por bupropiona. A diferença entre os grupos bupropiona não foram estatisticamente significante.
No passo dois, houve aumento de 3,17 pontos no grupo lítio e 2,18 no grupo nortriptilina, sem comparação direta entre os grupos.
Eficácia
28,9% dos pacientes grupo aripiprazol entraram em remissão, 28,2% do grupo potencialização com bupropiona e 19,3% do grupo troca por bupropiona. No passo 2, 18,9% do grupo lítio tiveram remissão e 21,5% do grupo nortriptilina.
As mudanças na participatação social e funcionamento físico foram numericamente semelhantes entre os grupos.
Observações
O ensaio não teve grupo placebo e sua amostra foi substancialmente inferior a planejada, comprometendo as análises de efetividade e segurança.
Dada a duração do estudo, não foi possível avaliar se uma exposição mais prolongada às medicações alteraria efeitos colaterais e terapêuticos.
A adesão as estratégias ficaram entre 50-70%, sinalizando o desafio constante de assegurar a manutenção dos tratamentos. Grupos raciais minoritários foram subrepresentados na amostra.
A escolha da bupropiona como medicação para monoterapia passível de questionamentos, considerando que em recomendações consolidadas para estratégias de tratamento de segunda linha de depressão resistente em idosos, como o Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments (CANMAT) 2016, a medicação figura com pior nível de evidência (nível 3).
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Mensagem prática
- A efetividade da potencialização com bupropiona e aripiprazol foi semelhante, mas bupropiona esteve associado a maior número de quedas.
- A potencialização com lítio e a troca para nortriptilina teve uma efetividade similar.
- Os resultados sugerem que a potencialização com aripiprazol é uma estratégia superior a troca ou potencialização com bupropiona.
25 mar. 2024 
4 min. 
