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Covid-19: quais as principais terapias em estudo?

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A pandemia de Covid-19 preocupa o mundo e, atualmente, não há evidências de ensaios clínicos randomizados (ECR) que qualquer terapia potencial melhore os resultados em pacientes com a infecção pelo novo coronavírus. Além disso, não há dados de ensaios clínicos que apoiem qualquer terapia profilática. Mais de 300 ensaios clínicos ativos estão em andamento. O JAMA publicou, na última semana, um artigo resumindo as evidências atuais sobre os principais tratamentos propostos. Traremos os principais pontos nesta publicação.

SARS-CoV-2: causador da Covid-19

Para vencermos a luta, precisamos inicialmente conhecer a fundo o inimigo e suas características. O SARS-CoV-2, um vírus envolto em RNA de fita simples, tem como alvo células através da proteína do pico estrutural (S) viral que se liga ao receptor da enzima conversora de angiotensina 2 (ACE2).

Após a ligação do receptor, a partícula do vírus usa receptores de células hospedeiras e endossomos para entrar nas células. Uma vez dentro da célula, são sintetizadas poliproteínas virais que codificam para o complexo replicase-transcriptase.

O vírus então sintetiza o RNA via sua RNA polimerase dependente de RNA. As proteínas estruturais são sintetizadas, levando à conclusão da montagem e liberação das partículas virais. Essas etapas do ciclo de vida viral fornecem alvos em potencial para a terapia medicamentosa.

Revisando as drogas

Os agentes usados ​​anteriormente para tratar os primos antigos SARS e MERS são candidatos potenciais ao tratamento da nova doença. Cabe lembrar que vários agentes com atividade aparente in vitro contra SARS-CoV e MERS-CoV foram utilizados durante os surtos de SARS e MERS, com eficácia inconsistente. As metanálises dos estudos de tratamento com SARS e MERS não encontraram benefício claro de nenhum regime específico.

Enfim, vamos agora revisar as experiências clínicas publicadas de alguns dos medicamentos mais promissores para a Covid-19.

Cloroquina e hidroxicloroquina

A cloroquina e a hidroxicloroquina já são velhas conhecidas, pois têm uma longa história na prevenção e tratamento da malária e no tratamento de doenças inflamatórias crônicas, incluindo lúpus eritematoso sistêmico (LES) e artrite reumatoide (AR) . No Brasil hoje, a hidroxicloroquina é a mais badalada em termos de tratamento de Covid-19, sendo parte dos principais ensaios clínicos randomizados do país.

Estas drogas parecem bloquear a entrada viral nas células inibindo glicosilação de receptores hospedeiros, processamento proteolítico e acidificação endossômica. Esses agentes também têm efeitos imunomoduladores através da atenuação da produção de citocinas e inibição da atividade autofagia e lisossômica nas células hospedeiras.

Não existem até o momento evidências de alta qualidade para a eficácia do tratamento com cloroquina/hidroxicloroquina de SARS ou MERS. Um recente estudo francês aberto e não randomizado de 36 pacientes (20 no grupo hidroxicloroquina e 16 no grupo controle) relatou melhora na depuração virológica com hidroxicloroquina, 200 mg, por via oral a cada 8 horas, em comparação com pacientes controle que receberam tratamento de suporte padrão).

Os autores também relataram que a adição de azitromicina à hidroxicloroquina em 6 pacientes resultou em depuração viral numericamente superior (6/6, 100%) em comparação com a monoterapia da hidroxicloroquina. Este estudo tem servido de base para diversos ensaios clínicos pelo mundo, mas teve muitas limitações, acesse para saber mais.

A dosagem de cloroquina para tratar Covid-19 consiste em 500 mg por via oral uma ou duas vezes ao dia. No entanto, existe uma escassez de dados sobre a dose ideal para garantir a segurança e a eficácia da cloroquina. Um estudo de modelagem farmacocinética recomendou que o regime de dosagem ideal para a hidroxicloroquina no tratamento seja uma dose inicial de 400 mg duas vezes ao dia por 1 dia seguido por 200 mg duas vezes ao dia. São necessários mais estudos para delinear a dose ideal.

A cloroquina e a hidroxicloroquina são relativamente bem toleradas. No entanto, ambos os agentes podem causar efeitos adversos raros e graves (<10%), incluindo prolongamento do intervalo QTc, hipoglicemia, efeitos neuropsiquiátricos e retinopatia. A eletrocardiografia de base para avaliar o QTc prolongado é aconselhável antes e após o início desses medicamentos, pois do potencial de arritmias, especialmente em pacientes críticos e em uso concomitante de medicamentos que prolongam o intervalo QT, como azitromicina e fluoroquinolonas.

Confira o estudo mais recente que falamos aqui no Portal!

Lopinavir/ritonavir e outros antirretrovirais

O lopinavir/ritonavir, um agente de combinação oral aprovado pela FDA para o tratamento do HIV, demonstrou atividade in vitro contra outros novos coronavírus por meio da inibição da protease do tipo 3-quimotripsina.

Relatos iniciais de lopinavir/ritonavir para o tratamento de Covid-19 são principalmente relatos de casos e pequenos estudos de coorte retrospectivos e não randomizados, dificultando a determinação do efeito do tratamento direto de lopinavir/ritonavir. Embora os ensaios adicionais de lopinavir/ritonavir estejam em andamento, os dados atuais sugerem um papel limitado para o lopinavir/ritonavir no tratamento da nova infecção.

O regime de dosagem de lopinavir/ritonavir mais comumente usado e estudado para o tratamento da Covid-19 é de 400 mg/100 mg duas vezes ao dia por até 14 dias. Dadas as interações medicamentosas significativas e as possíveis reações adversas aos medicamentos, é necessária uma revisão cuidadosa dos medicamentos concomitantes e monitoramento se este medicamento for usado. Os efeitos adversos do lopinavir/ritonavir incluem desconforto gastrointestinal, como náusea e diarreia e hepatotoxicidade.

Ribavirina

A ribavirina, um análogo da guanina, inibe a polimerase viral dependente de RNA viral. Sua atividade contra outros nCoVs o torna candidato ao tratamento com Covid-19. No entanto, sua atividade in vitro contra SARS-CoV foi limitada e exigiu altas concentrações para inibir a replicação viral, necessitando de altas doses e terapia combinada. Uma escassez de dados clínicos com ribavirina para SARS-CoV-2 indica que que seu papel terapêutico deve ser extrapolado de outros dados de nCoV.

A ribavirina causa toxicidade hematológica grave dependente da dose. As altas doses usadas nos ensaios de SARS resultaram em anemia hemolítica em mais de 60% dos pacientes. Preocupações semelhantes de segurança foram observadas no maior estudo observacional da MERS, com aproximadamente 40% dos pacientes em uso de ribavirina e interferon exigindo transfusões de sangue.

Os dados inconclusivos de eficácia com ribavirina para outros nCoVs e sua toxicidade substancial sugerem que ele tem valor limitado para o tratamento de Covid-19. Se usada, a terapia combinada provavelmente oferece a melhor chance de eficácia clínica.

Remdesivir

O remdesivir é um pró-fármaco de monofosfato que sofre metabolismo em um análogo ativo. O primeiro uso clínico desse fármaco foi no tratamento do ebola. No entanto, foram relatados casos de sucesso descrevendo o uso do remdesivir para o Covid-19, por isso estão em andamento estudos clínicos para avaliar a segurança e a atividade antiviral em pacientes com a doença leve a moderada ou grave.

A segurança e a farmacocinética do remdesivir foram avaliadas em ensaios clínicos de fase 1 de dose única e múltipla. A dose atual sob investigação é uma dose única de 200 mg, seguida de infusão diária de 100 mg. Nenhum ajuste hepático ou renal é recomendado no momento, mas o início não é recomendado em pacientes com uma taxa de filtração glomerular estimada menor que 30 mL/min.

Favipiravir

O favipiravir é um pró-fármaco de um nucleotídeo de purina, o favipiravir ribofuranosil-5′-trifosfato. O agente ativo inibe a RNA polimerase, interrompendo a replicação viral. A maioria dos dados pré-clínicos do favipiravir é derivada de sua atividade de influenza e ebola. No entanto, o agente também demonstrou ampla atividade contra outros vírus de RNA.

O agente tem um perfil de efeito adverso leve e é bem tolerado em geral, embora o perfil de eventos adversos para regimes de doses mais altas seja limitado. O favipiravir está atualmente disponível em Japão para o tratamento da gripe, mas não disponível nos Estados Unidos para uso clínico.

Outras drogas

O oseltamivir, um inibidor da neuraminidase muito usado no Brasil para tratamento de gripe, não possui atividade in vitro documentada contra a SARS-CoV-2. O surto de Covid-19 na China ocorreu inicialmente durante o pico da estação da gripe. Portanto, uma grande proporção de pacientes recebeu terapia empírica com oseltamivir até a descoberta da SARS-CoV-2 como causa da Covid-19. Esse agente não tem papel no manejo da nova doença após a exclusão da influenza.

O umifenovir (também conhecido como Arbidol) é um agente antiviral mais promissor, com um mecanismo de ação exclusivo voltado para a interação proteína S/ACE2 e inibindo a fusão da membrana do envelope viral. Atualmente, o agente está aprovado na Rússia e na China para o tratamento e profilaxia da gripe e tem interesse crescente no tratamento de Covid-19 com base em dados in vitro que sugerem atividade contra a SARS. A experiência clínica limitada com umifenovir para Covid-19 foi descrita na China. Os dados disponíveis são observacionais e não podem estabelecer a eficácia do umifenovir, mas há ensaios em andamento na China avaliando ainda mais esse agente.

O interferon-α e -β foi estudado para nCoVs, com atividade de interferon-β contra MERS. A maioria dos estudos publicados relatou resultados da terapia combinada com ribavirina e/ou lopinavir/ritonavir. Dados dados in vitro e animais conflitantes e, na ausência de ensaios clínicos, o uso de interferons para tratar SARS-CoV-2 não pode ser atualmente recomendado.

A nitazoxanida, tradicionalmente um agente anti-helmíntico, possui ampla atividade antiviral e um perfil de segurança relativamente favorável. A nitazoxanida demonstrou atividade antiviral in vitro contra MERS e SARS-CoV-2. Na pendência de mais evidências, a atividade antiviral, os efeitos imunomoduladores e o perfil de segurança da nitazoxanida justificam seu estudo adicional como uma opção de tratamento para SARS-CoV-2.

Terapias adjuvantes

Atualmente, na ausência de terapia comprovada para SARS-CoV-2, a pedra angular do atendimento a pacientes com Covid-19 continua sendo a assistência de suporte, variando do tratamento ambulatorial sintomático ao suporte total da terapia intensiva. No entanto, três terapias adjuvantes que merecem menção especial são corticosteroides, anticitocina ou agentes imunomoduladores e terapia com imunoglobulina.

1. Corticosteroides

Os possíveis danos e a falta de benefício comprovado dos corticosteroides alertam contra o uso rotineiro em pacientes com Covid-19 fora de um ECR, a menos que haja uma indicação convincente concomitante, como exacerbação da doença pulmonar obstrutiva crônica ou choque refratário.

2. Agentes imunomoduladores

Anticorpos monoclonais direcionados contra citocinas inflamatórias importantes ou outros aspectos da resposta imune inata representam outra classe potencial de terapias adjuvantes para Covid-19. A justificativa para seu uso é que a fisiopatologia subjacente a danos significativos nos órgãos nos pulmões e em outros órgãos é causada por uma resposta imune amplificada e liberação de citocinas, ou “tempestade de citocinas”.

Assim, anticorpos monoclonais contra IL-6 poderiam, teoricamente, amortecer esse processo e melhorar os resultados clínicos. Vários ECRs de tocilizumab, um antagonista do receptor de anticorpo monoclonal IL-6, isoladamente ou em combinação, em pacientes com Covid-19 com pneumonia grave estão em andamento na China e estão incluídos nas atuais diretrizes nacionais de tratamento chinesas. Outros imunomoduladores como sarilumab, bevacizumabe, fingolimod e eculizumabe estão sendo avaliados em estudos.

3. Imunoglobulinas

Outra terapia adjuvante potencial para Covid-19 é o uso de plasma convalescente ou imunoglobulinas hiperimunes. A lógica desse tratamento é que os anticorpos de pacientes recuperados podem ajudar com a liberação imune de vírus livre e com células infectadas. Há relatos de uso de plasma convalescente como terapia de resgate em SARS e MERS.

Embora as preparações comerciais atuais de imunoglobulina provavelmente não possuam anticorpos protetores para SARS-CoV-2, essa modalidade justifica mais estudos de segurança e eficácia, pois o número de pacientes que se recuperaram do Covid-19 aumenta globalmente. Em 24 de março de 2020, o FDA divulgou orientações para solicitar uma aplicação emergencial de novos medicamentos em investigação e triagem de doadores para o plasma convalescente. No Brasil, já temos alguns estudos com plasma de pacientes curados em andamento.

Take-home message

Atualmente, há muitas terapias em teste para Covid-19, mas ainda não há evidências de ensaios clínicos randomizados (ECR) que estas melhorem os resultados em pacientes com suspeita ou confirmação da infecção. Na prática, vale seguir os protocolos institucionais e tentar engajar os pacientes em pesquisas para contribuirmos na busca de uma terapia eficaz.

Autora:

Referências bibiliográficas:

  • Sanders et al. Pharmacologic Treatments for Coronavirus Disease 2019 (COVID-19). JAMA. Published online April 13, 2020. doi:10.1001/jama.2020.6019

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