Estima-se que 25-33% da população mundial seja acometida pela doença hepática gordurosa não alcoólica, também chamada de doença hepática gordurosa associada ao metabolismo. A esteatohepatite não alcoólica (EHNA) representa a forma inflamatória, a qual pode levar à fibrose avançada, cirrose e hepatocarcinoma, sendo uma das principais causas de transplante hepático. A EHNA era tradicionalmente entendida como uma patologia unidirecional progressiva, mas evidências recentes sugerem que a doença possa progredir e regredir com o tempo. A histologia hepática seriada é, na teoria, o método ideal para a avaliação da história natural da doença. Essa informação pode ser extraída da análise de dados de participantes de ensaios clínicos randomizados controlados (RCT) alocados em grupo placebo, os quais possuem biópsias pareadas e dados confiáveis de acompanhamento longitudinal.
Recentemente, Han Ng et al. conduziram estudo de metanálise de pacientes com EHNA pertencentes ao grupo placebo de diversos RCTs para examinar o efeito placebo e a história natural da EHNA, incluindo dados como índice de massa corporal, lipidograma, enzimas hepáticas e histologia.
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Metodologia
Critérios de elegibilidade dos estudos incluídos: ensaio clínico randomizado controlado; avaliar pacientes com EHNA randomizados para grupo placebo; reportar dados suficientes sobre desfechos de interesse, incluindo resolução da EHNA sem piora da fibrose, redução de dois pontos no NAS escore sem piora da fibrose e pelo menos um ponto de redução na fibrose.
Desfechos primários:
1) resolução da EHNA sem piora da fibrose;
2) redução de dois pontos no NAS escore sem piora da fibrose;
3) pelo menos um ponto de redução na fibrose.
Desfechos secundários: outros desfechos relacionados a biópsia hepática e alterações no NAS escore; alterações bioquímicas; alterações metabólicas.
Resultados
Foram incluídos na metanálise 43 RCTs, com total de 2649 pacientes no grupo placebo. Catorze estudos reportaram dados sobre resolução da EHNA (n = 1066), 22 relataram quanto a melhora de dois pontos no NAS escore (n = 1287) e 29 avaliaram redução de pelo menos um ponto no escore de fibrose (n = 1522). A maioria dos estudos durou de 6-12 meses.
Resultados por desfecho primário:
- Resolução da EHNA sem piora da fibrose = 11,65% (IC95%: 7,98%–16,71%). Idade avançada foi significativamente associada a redução na resolução da EHNA (β = −0.0926; IC: −0.169 a −0.0163; p = 0,0174).
- Redução de dois pontos no NAS escore sem piora da fibrose = 21.11% (IC95%: 17,24%–25,57%). Nenhum outro fator influenciou esse desfecho na análise multivariada.
- Pelo menos um ponto de redução na fibrose = 18.82% (IC95%: 15,65%–22,47%). Pacientes de etnia afro-americana apresentaram tendência a menor redução na fibrose (β = −0,262; IC95%: −0.536 a 0.0131; p = 0,062). Por outro lado, 22,74% dos pacientes apresentaram piora de pelo menos um ponto na fibrose.
Resultados de desfechos secundários:
- Redução de pelo menos um ponto em esteatose, balonização e inflamação foi observada em 29,28% (IC95%: 23,73%–35,51%), 25,52% (IC95% 21,42%–30,10%) e 31,94% (IC95% 26,98%–37,34%), respectivamente. A presença de hipertensão arterial foi associada a menor probabilidade de redução da esteatose (β = −0,738; IC95% −1,20 a −0,280; p = 0,002), enquanto os Caucasianos apresentaram maior redução da esteatose (β = 0,827; IC95%: 0,468–1,19; p < 0,001).
- Progressão de pelo menos 1 ponto em esteatose, balonização e inflamação foi observada em 9,85% (IC95%: 5,45%–17,13%), 16,14% (IC95%: 10,46%–24,08%) e 17,76% (IC95%: 13,95%–22,33%), respectivamente.
- Alteração no NAS escore: foi observada redução média de −0,334 (IC95%: −0,630 a 0,039). Idade avançada foi associada a aumento do NAS médio (β = 0,101; IC95%: 0,033–0,170; p = 0,005).
- Alteração em IMC e enzimas hepáticas: Foi observada redução média do IMC de −0,21 (IC95%: −0,41 a −0,01), AST de −6,33 (IC95%: −8,12 a −4,56) e ALT de −10,60 (IC95%: −13,33 a −7,86). A maior redução de IMC foi observada entre pacientes asiáticos e entre participantes de RCTs com 6 meses de seguimento. A presença de diabetes se associou a menor redução de ALT.
- Redução de LDL, HDL, e triglicérides foi de −0,18 (IC95%: −0,28 a −0,09), −0,009 (IC95%: −0,032 a 0,01) e −0,11 (IC95%: −0,21 a −0,02), respectivamente.
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Conclusões
Aproximadamente um décimo dos pacientes (11,65%) apresentaram resolução da EHNA sem piora da fibrose, enquanto um quinto dos pacientes reduziram em pelo menos dois pontos o NAS escore sem piora da fibrose ou um ponto na fibrose, independentemente da redução de IMC. Por outro lado, 22,7% dos pacientes com EHNA evoluíram com piora da fibrose e 9,8% com progressão da esteatose. Esses resultados sugerem que a EHNA é uma doença dinâmica, capaz de progredir e regredir com o tempo, dependendo a confluência de múltiplos fatores metabólicos. No entanto, é importante ressaltar que pacientes de RCTs podem sofrer o efeito Hawthorne e que a biópsia hepática representa apenas uma pequena amostra do tecido hepático, sendo possível variações entre diferentes regiões do fígado de um mesmo paciente.
Referências bibliográficas:
- Han Ng C, et al. Placebo effect on progression and regression in NASH: Evidence from a meta-analysis. Hepatology. 2022. Ahead of print. doi: 10.1002/hep.32315
5 fev. 2024 
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