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Estudo comparou genética de irmãos para avaliar prognóstico da Covid-19

Sexo masculino e irmãos: a genética como definidora do prognóstico da Covid-19

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Assintomáticos ou sintomáticos? Forma leve, moderada ou grave? Quem consegue evoluir bem e quem terá um pior prognóstico frente à infecção por SARS-CoV-2?

O curso clínico de cada indivíduo na Covid-19 continua sob investigação por diversos pesquisadores no mundo. São muitos os fatores possíveis que podem explicar os diferentes prognósticos assumidos pelos indivíduos infectados e continuam as pesquisas sobre as hipóteses que podem explicar tais evoluções clínicas. Um dos aspectos que pode estar relacionado com o prognóstico consiste nas características genéticas que definem as imunodeficiências primárias. Os diferentes genótipos determinadores, e consequentemente seus fenótipos, se relacionados à resposta imune, podem justificar os prognósticos variáveis até hoje observados.

Na Holanda, por exemplo, observou-se que 3,5% dos pacientes hospitalizados com Covid-19 eram jovens < 35 anos sem comorbidades, dentre os quais 6 de cada 7 pacientes que morreram pertenciam ao sexo masculino. As maiores taxas de case-fatality estão associadas a homens < 35 anos, como já descritas em diferentes lugares do mundo. O mesmo ocorre com a observação que em pacientes com ligação genealógica próxima, como irmãos. Um único defeito genético poderia representar uma maior predisposição genética para formas graves da Covid-19, especialmente devido ao compartilhamento de metade dos seus genomas e chances elevadas de doença relacionada ao cromossomo X.

Mais do autor: Covid-19: a contínua importância de detectar os assintomáticos

Estudos sobre genética na Covid-19

Um dos recentes estudos sobre o assunto foi publicado por van der Made et al. (2020) na revista Journal of American Medical Association (JAMA). Os autores reuniram pacientes adultos jovens (< 35 anos) com Covid-19 pertencentes a uma série de casos de irmãos admitidos em Unidade de Tratamento Intensivo (UTI), em um hospital na Holanda, entre 23 de março e 12 de abril de 2020, com follow-up até metade do mês de maio. Membros da família também foram avaliados para controle e análise de variantes genéticas.

As metodologias comparativas incluíram sequenciamento do exoma total para identificar potenciais causas monogênicas, e testes genéticos básicos e imunológicos com células para a caracterização dos perfis imunológicos e possíveis deficiências. Apesar da limitação do estudo quanto à reunião de apenas quatro pacientes jovens com média de idade entre 21 e 32 anos, sem histórico de comorbidades, a publicação traz luz a alguns aspectos de imunogenética interessantes sobre a patogênese do SARS-CoV-2 e a possível relação familiar nas formas da doença que fornecerão base para estudos similares amplos.

Todos os pacientes estudados evoluíram para insuficiência respiratória com necessidade de ventilação mecânica, com média de duração de dez dias para o suporte ventilatório e de 13 para permanência em UTI. Um dos pacientes foi a óbito.

Leia também: Transmissão da Covid-19 por fômites: estamos exagerando nos cuidados?

Resultados

A análise do sequenciamento total do exoma e estudos de segregação com familiares permitiram a identificação de variantes do receptor Toll-like tipo 7 (TLR7), codificado pelo cromossomo X, na comparação entre os nucleotídeos do loci entre as famílias 1 (deleções de nucleotídeos no cromossoma maternal) e 2 (variante missense entre os membros sintomáticos), dos pares de pacientes estudados com famílias não relacionadas. As células mononucleares de sangue periférico desses pacientes apresentavam sub-expressão de interferon (IFN) tipo I, assim como a produção de IFN-gama (IFN tipo II) quando comparados com membros da família e controles.

Nessa série de casos, a incomum perda de função de TLR7 em variantes do cromossomo X foi associada com a alteração das respostas imunes envolvendo a menor produção de IFN dos tipos I e II, com evolução para formas graves da doença, sugerindo um importante loci potencialmente relacionado aos diferentes prognósticos de acordo com a funcionalidade presente. O receptor TLR7 consiste em um dos receptores centrais para o reconhecimento SARS-CoV-2, sendo importante na patogênese da Covid-19.

Os aspectos específicos desse estudo e de outros similares podem ser verificados nas referências abaixo.

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Autor:

Referências bibliográficas:

  • Arts P, Simons A, AlZahrani MS, et al. Exome sequencing in routine diagnostics: a generic test for 254 patients with primary immunodeficiencies. Genome Med. 2019;11(1):38.
  • Moreno-Eutimio MA, López-Macías C, Pastelin-Palacios R. Bioinformatic analysis and identification of single-stranded RNA sequences recognized by TLR7/8 in the SARS-CoV-2, SARS-CoV, and MERS-CoV genomes. Microbes Infect. 2020;22(4-5):226-229.
  • Scully EP, Haverfield J, Ursin RL, Tannenbaum C, Klein SL. Considering how biological sex impacts immune responses and COVID-19 outcomes. Nat Rev Immunol. 2020;20(7):442-447.
  • Tay MZ, Poh CM, Rénia L, MacAry PA, Ng LFP. The trinity of COVID-19: immunity, inflammation and intervention. Nat Rev Immunol. 2020;20(6): 363-374.
  • van der Made CI, Simons A, Schuurs-Hoeijmakers J, et al. Presence of Genetic Variants Among Young Men With Severe COVID-19. JAMA. 2020;324(7):1-11.

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