Olá, 

Eu sou Isabela Abud Manta, sou médica cardiologista e editora do Portal PEBMED. 

Dessa vez, venho trazer para vocês uma discussão sobre novos tratamentos para insuficiência cardíaca com fração de ejeção reduzida. 

Isso porque nos últimos anos tivemos grandes avanços em relação ao tratamento medicamentoso da IC.
Hoje podemos contar com um arsenal terapêutico que melhora os desfechos cardiovasculares destes pacientes de forma importante com redução da mortalidade, baixa taxa de internação recorrente e melhora da qualidade de vida.  

Porém, ainda temos alguns pacientes com perfil mais grave, que precisam de internações frequentes e IC em piora mesmo com tratamento otimizado.  

Por isso, agora veremos uma discussão sobre os principais desafios do manejo de pacientes com IC e aprenderemos sobre duas classes de medicações que podem ser utilizadas:  

Os inibidores de SGLT2 e o vericiguat,  que ainda não disponível no Brasil, mas já existe previsão de chegada. Vamos lá? 

Dr. Butler:
Novos dados e a aprovação de novas terapias mudaram o jogo para pacientes com insuficiência cardíaca com fração de ejeção reduzida, ou ICFEr. Você já começou a implementar essas terapias com seus pacientes? E você está pronto para se atualizar com as diretrizes?

Este é o CME no ReachMD, e eu sou o Dr. Javed Butler.

Dra. Zieroth:
E eu sou a Dra. Shelley Zieroth.

Dr. Butler:
Então, Shelley, é bom estar com você. Temos muitas coisas para discutir, então vamos direto ao assunto. Para iniciar nossa conversa, você pode falar brevemente sobre os desafios que enfrentamos no manejo de nossos pacientes com ICFEr?

Dra. Zieroth:
Bem, é ótimo estar aqui com você hoje, Javed. E, bem, vamos começar com o diagnóstico de ICFEr. Em algumas áreas, há pouco acesso a exames diagnósticos, como ecocardiogramas, para avaliar a fração de ejeção do ventrículo esquerdo, e até mesmo a disponibilidade de exames de sangue com peptídeo natriurético pode dificultar o diagnóstico de insuficiência cardíaca. Acredito que, além disso, em muitas áreas, o atendimento especializado também pode ser limitado. E dado o número crescente de pacientes com ICFEr, cabe a todos nós fornecer cuidados centrados no paciente e tentar reduzir o risco de futuras hospitalizações e mortalidade prescrevendo terapia médica guiada por diretrizes.

E, você sabe, você pergunta exatamente como estamos fazendo isso? E acho que você e eu sabemos que os registros clínicos contemporâneos, como o CHAMP-HF, nos mostraram que não estamos realmente fazendo um ótimo trabalho nisso. Tanto na prescrição de terapia médica guiada por diretrizes para ICFEr, quanto no alcance das doses-alvo. E como clínicos, é realmente nosso trabalho e nossa responsabilidade informar nossos pacientes sobre os benefícios dessas terapias para que eles participem da tomada de decisões compartilhadas em relação aos seus medicamentos.

Dr. Butler:
Sabe, concordo plenamente com você. E realmente não há um melhor tempo possível para iniciar essas terapias das quais temos tantos bons dados em termos de melhorar seus resultados. A ideia da prática da medicina é iniciar a terapia cedo para que possamos evitar o agravamento da doença. Mas também, quando alguém desenvolve insuficiência cardíaca em agravamento e tem características de alto risco, apenas perceba que está em um risco tão extraordinário que, a menos e até que otimizemos a terapia médica e revertamos a trajetória de sua doença, eles estão caminhando para um agravamento maior e necessidade de tratamentos avançados ou, infelizmente, cuidados paliativos.

Agora, você sabe, os inibidores de SGLT2 e os novos estimuladores de sGC mostraram alguns resultados significativos em ensaios clínicos, e também dados do mundo real estão saindo também. O que diferenciaria essas duas classes de tratamento?

Dra. Zieroth:
Bem, vamos começar com os inibidores de SGLT2. Em primeiro lugar, não tenho certeza se sabemos o mecanismo exato de ação dessa classe de tratamento de base. Há evidências de uma diurese modesta e precoce. Há melhora da função renal e fisiologia cardiorrenal. Há mudanças na hemodinâmica que ocorrem. Há melhorias na remodelação cardíaca e bioenergética.

Mas os ensaios clínicos SGLT2, eles foram publicados primeiro, antes dos ensaios do estimulador de guanilato ciclase solúvel. Então... eles eram DAPA-HF e IMPEROR-Reduced, e resultaram em mudanças significativas nas diretrizes internacionais de insuficiência cardíaca para pacientes com ICFEr. DAPA-HF foi o primeiro a sair. E nesse estudo de quase 5.000 pacientes, com pacientes randomizados para dapagliflozina e cuidado padrão, o estudo demonstrou uma redução de risco relativo de 26% no desfecho primário composto de morte cardiovascular ou hospitalização por insuficiência cardíaca ou uma consulta urgente de insuficiência cardíaca. E isso foi estatisticamente significativo e ocorreu tão cedo quanto 28 dias naqueles pacientes com ICFEr que receberam dapagliflozina. Além disso, a taxa de declínio da inclinação da eGFR foi retardada e também houve melhorias na qualidade de vida.

E cerca de um ano depois, saiu o EMPEROR-Reduced, e isso acrescentou à totalidade das evidências para essa classe de medicamentos e alcançou um resultado favorável muito semelhante quando a empagliflozina foi avaliada em uma população muito semelhante: pacientes sintomáticos com ICFEr em terapia de cuidado padrão. E, novamente, vimos que os pacientes randomizados para empagliflozina demonstraram uma redução de risco relativo muito semelhante de 25% no desfecho composto de morte cardiovascular e hospitalização por insuficiência cardíaca. Além disso, o estudo confirmou os benefícios renais dos inibidores de SGLT2 em uma população de ICFEr.

Antes de abordarmos vericiguat, vamos dar uma olhada no seguinte vídeo.

[COMEÇA ANIMAÇÃO]

Sob condições fisiológicas normais, a guanilato ciclase solúvel, ou sGC, sob a influência do óxido nítrico converte GTP, guanesina trifosfato, em cGMP, ou guanesina monofosfato cíclica, levando à ativação da sinalização da proteína quinase G, ou sinalização PKG. Isso, por sua vez, tem um efeito protetor em vários sistemas de órgãos diferentes.

Sob condições patológicas onde há um aumento do estresse oxidativo, o óxido nítrico é desviado do processo fisiológico normal e leva ao desenvolvimento de nitritos, que pioram ainda mais o estresse oxidativo. Consequentemente, há redução da ativação da guanilato ciclase solúvel, da produção de cGMP e, posteriormente, redução da sinalização PKG.

Fornecer tratamento com óxido nítrico ou nitrato diretamente é menos do que ideal, pois os pacientes desenvolverão tolerância aos nitratos e, em segundo lugar, o estresse oxidativo continuará a desviar o óxido nítrico da enzima sGC.
Como tal, é crucial identificar caminhos alternativos que possam contornar o desvio do óxido nítrico estimulando diretamente a enzima.

Os estimuladores de sGC desempenham um papel duplo de aumentar a sensibilidade da enzima sGC ao pouco óxido nítrico presente; e estimular a enzima diretamente para ativar a conversão catalítica de GTP em cGMP levando a aumentos na sinalização PKG.

[FIM DA ANIMAÇÃO]

Dra. Zieroth:
O vericiguat aumenta a atividade da guanilato ciclase solúvel, o que melhora ambas funções miocárdica e vascular. E estou animada com isso porque realmente apresenta outra oportunidade e um novo caminho para modificarmos a fisiopatologia da ICFEr.

E o vericiguat foi recentemente investigado no ensaio VICTORIA. E este ensaio analisou um grupo de pacientes com maior risco de insuficiência cardíaca do que aqueles inscritos nos sobre inibidores de SGLT2 que acabamos de discutir. O ensaio VICTORIA recrutou pacientes com ICFEr crônica sintomática com sintomas classe 2 a 4 da New York Heart Association e fração de ejeção menor ou igual a 45%.

E aqueles pacientes randomizados para vericiguat, eles se beneficiaram de uma redução significativa no desfecho primário composto de morte cardiovascular ou hospitalização por insuficiência cardíaca. A redução estatisticamente significativa do risco relativo de 10%, que equivaleu a uma redução absoluta da taxa de eventos de 4,2 eventos por 100 pacientes-ano.

E o estudo VICTORIA também incluiu pacientes com eGFR até 15, que é o mais baixo de qualquer ensaio clínico ambulatorial de insuficiência cardíaca até o momento.

Portanto, acredito que o vericiguat será uma consideração importante naqueles pacientes em terapias fundamentais e com insuficiência cardíaca em agravamento, incluindo aqueles com uma hospitalização recente por insuficiência cardíaca ou aqueles com necessidade de diuréticos IV ambulatoriais.

Dr. Butler:
Então, você sabe, isso é realmente fascinante. Então, você pode nos contar um pouco sobre esse conceito de insuficiência cardíaca em agravamento? É o mesmo que alguém entrando no hospital com insuficiência cardíaca descompensada?

Dra. Zieroth:
Bem, a insuficiência cardíaca em agravamento é definida por aqueles que tiveram uma hospitalização recente por insuficiência cardíaca, aqueles que precisaram de diurético intravenoso em ambulatório, mas acho que na verdade se expande além disso.

Você sabe, em minha mente, eu também considero insuficiência cardíaca em agravamento naqueles em quem as drogas fundamentais estão tendo que ser reduzidas ou descontinuadas ou não toleradas. Além disso, eu também identificaria aqueles pacientes com doses crescentes de diuréticos ou resistência a diuréticos.

Quero dizer, todos nós reconhecemos que quando estamos tratando pacientes com ICFEr quando eles estão hospitalizados, na ausência de um fator de exacerbação claro, essencialmente, é uma falha da terapia atual. Sabemos que os primeiros 30 dias pós-internação por insuficiência cardíaca têm sido considerados o período vulnerável para reinternação, mas na verdade isso pode se estender para um intervalo maior, 60 ou 90 dias.

Independentemente disso, o tempo é essencial. O acompanhamento precoce pós-alta é importante, a revisão das terapias existentes e a busca de oportunidades para otimizá-las com agentes mais novos, incluindo inibidores de SGLT2 e vericiguat, é importante.

E também devo salientar que as diretrizes internacionais, incluindo as Diretrizes da Sociedade Europeia de Cardiologia para Insuficiência Cardíaca e as Diretrizes Canadenses para Insuficiência Cardíaca incorporaram recomendações formais para o uso de vericiguat naqueles pacientes reconhecidos como tendo insuficiência cardíaca em agravamento, conforme definido no ensaio VITÓRIA.

Dr. Butler:
Bem, essa é um panorama fantástico. Como sabemos qual é a terapia certa para os pacientes de alto risco sentados à nossa frente? Especialmente que estamos tão focados neste momento na prevenção da hospitalização, que é tanto um marcador de alto risco de mortalidade. Então a prevenção da hospitalização e reinternação é importante, mas também tem grandes impactos econômicos para a sociedade e também para os sistemas de saúde.

Dra. Zieroth:
Sim, é muito importante olharmos para o paciente à nossa frente. Nem todos os pacientes vão tolerar todas as quatro terapias fundamentais. E, você sabe, recentemente saiu um ótimo artigo sobre os vários perfis de pacientes na ICFEr, e ele identificou 11 perfis diferentes com base na presença ou ausência de doença renal crônica, na pressão arterial, na presença ou ausência de fibrilação atrial. E assim, você sabe, todos esses fatores precisam ser levados em consideração.

Acho que temos que individualizar quais terapias iniciamos com nosso paciente e, certamente, naqueles pacientes que tiveram uma internação ou diuréticos intravenosos, você tem que buscar oportunidades para prevenir essas internações e realmente reconhecer aquele quadro de insuficiência cardíaca em agravamento quando você vê.

Dr. Butler:
Então, hoje estamos discutindo essas 2 classes de medicamentos, inibidores de SGLT2 e estimulador de guanilato ciclase solúvel. Então, qual é o perfil de tolerabilidade de segurança dessas 2 classes de agentes para aquelas coisas que tradicionalmente dificultavam a otimização da terapia?

Dra. Zieroth:
Acho que, tendo tido alguma experiência no ensaio VICTORIA com vericiguat, achei que era uma droga muito bem tolerada. Não houve preocupações quanto a hipercalemia. Novamente, também pode ser usado em pacientes com doença renal crônica. Em pacientes com pressão arterial mais suave, você pode ter que ser um pouco mais cauteloso. Mas, novamente, eu o uso em um amplo espectro de pacientes, e foi muito bem tolerado, e meus pacientes tiveram benefícios sintomáticos com isso. Novamente, nenhum impacto na frequência cardíaca e, portanto, muitas oportunidades de usar o vericiguat na população com insuficiência cardíaca em agravamento.

Inibidores de SGLT2, novamente, efeito mínimo de redução da pressão arterial. Pode cair para tipicamente uma eGFR, dependendo do agente, até 20. Também não há preocupação com hipercalemia, nem impacto na frequência cardíaca.

Portanto, a implementação geral de ambos os tratamentos é bastante fácil, muito bem tolerada também do ponto de vista da segurança.

Dr. Butler:
Bem, esta certamente foi uma conversa fascinante. E você nos deu uma riqueza de informações em um período de tempo relativamente pequeno. Mas antes de encerrarmos, você pode compartilhar conosco e com o público uma mensagem para levar para casa?

Dra. Zieroth:
OK. Acho que vou até usar algumas das minhas – você vai gostar disso – minhas hashtags favoritas do Twitter. Portanto, eu diria que não apenas temos quatro terapias fundamentais para ICFEr, mas também temos oportunidades adicionais para reduzir o risco de hospitalizações naqueles com insuficiência cardíaca em agravamento. Então, minha hashtag número um é terapia médica guiada por diretrizes funciona, #TMGDfunciona. E então, usando nossa terapia médica guiada por diretrizes e terapias personalizados, podemos transformar a insuficiência cardíaca na hashtag número dois, é #sucessocardíaco.

Dr. Butler:
Bem, eu não acho que poderia superar isso. Então concordo plenamente com você. Gostaria apenas de pedir a nossa audiência que ouçam suas palavras de sabedoria com cuidado, porque realmente não há tempo ruim para otimizar a terapia. Mas uma vez que alguém desenvolve insuficiência cardíaca em agravamento, por favor, perceba que esses pacientes correm um risco extraordinariamente alto e que a otimização da terapia e o uso de quaisquer ferramentas que possamos ter para evitar reinternações recorrentes é muito, muito importante.

Bem, infelizmente, esse é todo o tempo que temos hoje, então quero agradecer a nossa audiência por ouvirem e agradecer a você, Dra. Zieroth, por se juntar a mim e por compartilhar todos os seus valiosos saberes. Foi muito bom falar com você hoje.

Dra. Zieroth:
Foi ótimo falar com você também hoje, Javed. Tenha um ótimo dia.

[NA TELA]
Para receber seu crédito CME gratuito ou fazer o download desta atividade, acesse ReachMD.com/Medtelligence. Obrigado por ouvir.

No vídeo, pudemos ter uma ideia dos principais desafios enfrentados no manejo da IC, que vão desde dificuldade diagnóstica por falta de acesso a exames, como ecocardiograma e peptídeos natriuréticos, até falta de adesão a prescrição pelos próprios médicos.  

Também constatamos a partir de dados do registro CHAMP-HF, que uma porcentagem considerável de pacientes estava sem prescrição das medicações indicadas para IC, mesmo na ausência de contraindicações. 

Além disso, uma parte tinha medicações prescritas, porém em doses abaixo da dose alvo.  

Vale lembrar que a prescrição dessas medicações na dose correta é fundamental para a boa evolução dos pacientes e, quanto antes isso for feito, melhor. 

Mas vamos ao que interessa: o iSGLT2 e o vericiguat. 

O iSGLT2 ainda não tem um mecanismo de ação completamente conhecido e alguns de seus efeitos são aumento leve de diurese, melhora da fisiologia renal e cardiorrenal e melhora hemodinâmica, além de evitar o remodelamento cardíaco. 

Já o vericiguat tem um mecanismo de ação completamente diferente. Ele aumenta a conversão de GTP em GMPc. Normalmente, essa conversão ocorre por estímulo da guanilato ciclase sob ação do óxido nítrico.  

A consequência deste estímulo é a ativação de uma via especifica de sinalização intracelular que resulta em efeitos anti-inflamatórios, anti-remodelamento e anti-proliferativos, com consequente redução de fibrose e remodelamento ventricular.  

Essa medicação é bastante interessante para os pacientes mais graves, com IC em piora. 

É importante identificar esses pacientes de maior risco justamente para rever o tratamento em uso e otimizá-lo com as novas opções terapêuticas. Essa é a principal indicação do vericiguat de acordo com as diretrizes europeia e canadense. 

Por fim, a mensagem final da discussão é avaliar bem o paciente em relação a pressão arterial, frequência cardíaca, presença de FA e de doença renal crônica e saber que nem todos vão tolerar todas as medicações. Esses fatores têm que ser considerados para individualizar a terapêutica do paciente e os pacientes mais graves devem ser identificados para otimização de tratamento com objetivo de redução de internações.  

Bom, espero que tenham aproveitado a discussão. E para guardar ainda mais as informações, preparamos um quiz exclusivo para vocês. Até mais!