Este artigo de revisão recentemente publicado no Circulation (American Heart Association – AHA), em Maio de 2020 visa abranger características atualizadas em relação à epidemiologia mundial, fisiopatologia, terapias emergentes, suporte e desfechos clínicos em relação ao novo coronavírus (Covid-19). A fim de prover melhores estratégias práticas para suporte cardiorrespiratório avançado.
Introdução
Os vírus respiratórios apresentam-se periodicamente com ampla distribuição, resultando em pandemias, com morbidade e mortalidade muitas vezes avassaladoras. Atualmente, enfrentamos essa situação com o surgimento de graves complicações respiratórias agudas com SARS-CoV-2. As principais pandemias virais do século passado, incluindo as que envolveram a influenza (H1N1) em 1911 e em 2009 e a SARS-CoV, em 2003, e o coronavírus Síndrome Respiratória do Médio Oriente-CoV 2012, predominaram as síndromes respiratórias agudas com possíveis efeitos cardiovasculares secundários e disfunções de múltiplos órgãos.
Apesar da grande maioria desenvolver formas leves à moderadas de doença, uma parcela de acometidos podem evoluir para forma severa de acometimento pulmonar, ocasionalmente associado a falência cardíaca aguda, refratariedade à terapia convencionais, incluindo estratégias avançadas de ventilação mecânica. Na Covid-19, frequentemente temos visto pacientes evoluindo com uma história natural de doença causando comprometimento cardiorrespiratório grave.
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Covid-19: Perfil e Biologia Molecular
O Covid-19 é o resultado da infecção pelo SARS-CoV-2, um novo coronavírus, causador da síndrome respiratória aguda grave (SRAG). O Covid-19 é considerado uma infecção zoonótica, com um reservatório natural mais provável em morcegos e com uma espécie intermediária potencial antes do início da infecção humana. Estudos recentes, no entanto, agora apontam para as espécies de pangolins como um reservatório natural de vírus do tipo SARS-CoV-2. Ele é constituído de RNA em cadeia simples (+), cuja replicação é catalisada por uma polimerase de RNA dependente de RNA. Semelhante ao vírus SARS original, também um coronavírus, o SARS-CoV-2 é capaz de se ligar à ECA-2 ligada à superfície celular (enzima conversora de angiotensina 2), que é ricamente expressa em pneumócitos, bem como em células endoteliais. Essa interação facilita a entrada intracelular viral.
Fisiopatologia e Desfechos Clínicos
A infecção com SARS-CoV-2 resulta no desenvolvimento de pneumonia aguda, com opacidades irregulares em vidro fosco. A distribuição desse infiltrado parece ser mais dominante nas bases pulmonares e de maneira excêntrica, com um padrão ascendente. Este é um achado quase universal (> 99%) em pacientes hospitalizados com Covid-19, com base em dados das coortes originais de pacientes em Wuhan, China. No entanto, as manifestações clínicas podem ser bastante variáveis. A febre é um achado quase universal. No entanto, embora a dispneia seja um achado comum tanto em pacientes internados em UTI quanto em pacientes de enfermaria, no primeiro grupo é mais comumente visto sintomas respiratórios e sistêmicos.
A insuficiência respiratória hipoxêmica aguda é frequentemente visto em ambiente de UTI, de graus variadas. A incidência documentada de SRAG em alguns estudos foram de 20%. Evidência bioquímica de lesão miocárdica estava presente em ± 15% dos pacientes; além disso, choque era evidente em < 10% dos pacientes em terapia intenstiva. O uso de inótropos/vasoconstritores foi substancialmente mais alto em pacientes internados em UTI e não sobreviventes. Finalmente, como é comum em outras etiologias de choque e insuficiência respiratória, verificou-se que a disfunção de outros órgãos terminais, como o rim e o fígado, é mais comum e mais grave nos grupos de pacientes hospitalizados e não sobreviventes na UTI. Em particular, a lesão renal aguda e sua gravidade foram altamente correlacionadas com os piores resultados.
Os dados laboratoriais consistentes com os subgrupos de maior risco também foram identificados. No geral, leucocitose acompanhado de linfopenia, coagulação intravascular disseminada, ureia e creatinina elevados, níveis séricos de transaminase e procalcitonina elevada.
Estratégias Diagnósticas e Monitoramento
A infecção por Covid-19 manifesta-se com sintomas tipicamente associados a outras infecções respiratórias, ou seja, sintomas gripais como: febre, tosse e dispneia. São queixas altamente sensíveis, porém pouco específicas. Deve-se notar que as recomendações atuais do Centro de Controle de Doenças (CDC) reiteram que os clínicos são fortemente encorajados a testar outras causas de doenças respiratórias, conforme apropriado. Por outro lado, o teste para Covid-19 deve ser empregado para aqueles com alto índice de suspeita e para aqueles com maior risco.
As estratégias de diagnóstico atuais incluem a obtenção de amostras para testes virais do cotonete (nasofaríngeo, orofaríngeo, escarro induzido, aspirados endotraqueais, lavagem broncoalveolar). Amostras do trato respiratório são enviadas para testes de RT-PCR bem como para culturas bacterianas e/ou fúngicas. A confirmação de SARS-CoV-2 pode ser feita por meio de sequenciamento de ácido nucleico, por detecção de genes específicos. Para pacientes hospitalizados, o artigo recomenda enviar 2 amostras em 2 dias diferentes para garantir a coleta adequada. Uma tomografia computadorizada do tórax, revelando opacidades em vidro fosco ou consolidação consistente com a doença, aumenta a suspeita clínica de doença.
Outras formas de diagnóstico
O ecocardiograma transtorácico pode ser realizado se o paciente apresentar hipotensão arterial sistêmica ou choque. Do mesmo modo, colocação de cateter em artéria pulmonar (Swan-Ganz) também pode ser útil em manusear pacientes com choque. Pacientes com evidência de lesão cardíaca segmentar nova, através de eletrocardiografia ou ecocardiografia, podem necessitar de cateterismo cardíaco para avaliação.
O monitoramento básico inclui oximetria de pulso e telemetria para pacientes estáveis e monitoramento mais invasivo com cateteres arteriais, venosos e pulmonares sistêmicos na unidade de terapia intensiva.
Por fim, será importante monitorar se um determinado paciente desenvolve resposta imune e proteção. Alguns relatórios examinando a resposta sorológica de pacientes na China revelam que pacientes com Covid-19 geralmente apresentam uma resposta sorológica típica a infecções virais. O IgM foi detectado no 3º dia, com os níveis de IgG subindo posteriormente à medida que o IgM começa reduzir.
Farmacoterapia
Atualmente, não há terapêutica específica aprovada pela administração de medicamentos e alimentos para tratar essa população de pacientes.
Postula-se que a hidroxicloroquina/cloroquina, que inibe a SARS-CoV-2 in vitro, seja postulada para ajudar na inibição da entrada viral e reduzir a infecciosidade viral. Embora isso tenha sido atualmente recomendado universalmente devido à ausência de dados fortes para quaisquer outros medicamentos, atualmente não existe um estudo controlado randomizado que tenha comprovado sua eficácia.
No que diz respeito às terapias que não são diretamente antivirais, os corticosteroides foram estudados principalmente através do RECOVERY Trial, estudo prospectivo, randomizado, open-label, pela Universidade de Oxford – RU, que em resultados preliminares demonstram diferenças estatísticas significativas de mortalidade em 28 dias nos pacientes dependentes de oxigenioterapia, submetidos ao esquema de dexametasona 6 mg endovenoso durante 10 dias.
Tocilizumabe
O tocilizumabe, um anticorpo monoclonal bloqueador do receptor anti-IL-6, está sendo estudado em pacientes com tempestade de citocinas. Atualmente, existem evidências limitadas para este medicamento. Bem como agentes inibidores de IL-1 (Anakinra e Canakinumab) estão sob investigação.
A anticoagulação é fortemente recomendada em pacientes com elevação persistente do dímero D, devido a suspeitas de um ambiente protrombótico ainda não definido nesses pacientes. O papel dos vasodilatadores pulmonares inalados não é claro no cenário de Covid-19 com insuficiência respiratória hipoxêmica aguda refratária, mas está sendo estudado. Atualmente, não há orientações disponíveis sobre os méritos da utilização de óxido nítrico inalado (NO), embora possa ser postulado que isso pode ser útil na conformidade normal da síndrome do desconforto respiratório agudo, reduzindo a vasoconstrição pulmonar hipóxica e melhorando a relação V/Q, reduzindo pós-carga do ventrículo direito.
Suporte Pulmonar e Cardiovascular — Covid 19 (Recomendações ASAIO)
Pulmonar
O Covid-19 resulta em insuficiência respiratória hipoxêmica aguda, com grave distúrbio ventilação-perfusão (V/Q) e shunt intrapulmonar.
Ventilação Mecânica: Não Invasiva e Invasiva
Estratégias de ventilação mecânica não invasiva (VM), como CPAP e BiPAP, podem ser apropriadas por curtas durações em pacientes com hipoxemia leve e refratário às terapias suplementares de alto fluxo de O2. Em qualquer modo (invasivo ou não), a pressão positiva contínua nas vias aéreas aumenta a pressão intra-alveolar basal. Globalmente, isso pode se manifestar como melhoria dos volumes pulmonares no cenário de comprometimento da complacência pulmonar. A VM recruta alvéolos sub ou não ventilados que, ainda estão perfundidos, e assim melhora a hematose que flui através desses alvéolos, e assim relação V / Q. A pressão positiva aplicado em dois níveis de modo não invasivo (BiPAP nas vias aéreas fornece pressão adicional nas vias aéreas durante a inspiração. Isso não apenas aumenta a pressão e volume alveolares médios, mas também, aumentam o fluxo inspiratório e, por um tempo inspiratório fixo, o volume corrente.
A ventilação não invasiva (VNI) é uma estratégia inicial razoável em pacientes com insuficiência respiratória relacionada ao Covid-19, desde que a hipoxemia não seja profunda e a duração prevista do suporte à VNI não seja longa. O problema com a VNI é a necessidade de cooperação do paciente. Existe uma preocupação atual de que a pressão positiva contínua nas vias aéreas e os modos de pressão positiva em dois níveis nas vias aéreas possam potencializar a aerossolização das partículas virais respiratórias. Algumas diretrizes institucionais limitam a cânula nasal de alto fluxo a < 30 L/minuto e evitam a VNI por causa do risco de infecção da equipe, além de sugerir a tentativa de intubação precoce. O momento dessa transição da VNI para a VM invasiva atualmente permanece indicação específica do paciente. Com base nos dados principalmente melhor expressos nos estudos da ARDSNet, está bem estabelecido que o excesso de pressão e volume pode contribuir para lesão pulmonar (barotrauma e volutrauma, respectivamente). Consequentemente, sejam os modos de VM invasiva, controlados por volume ou controlados por pressão for escolhida, a ventilação mecânica protetora deve ser usada em pacientes com insuficiência respiratória hipoxêmica aguda relacionada ao Covid-19, que consiste em volumes correntes de < 6 mL/kg de peso corporal ideal, pressões de platô < 30 cmH2O, pressão de distensão < 15 cmH2O e titular FIO2 para obter saturações arteriais > 92-96%. Em alguns pacientes, podem ser necessários agentes paralíticos, para melhor ventilação.
Ventilação mecânica em posição prona
O posicionamento prona é agora padrão de tratamento na síndrome do desconforto respiratório agudo e deve ser considerado em pacientes com Covid-19, pois isso potencialmente melhoraria a aeração do pulmão nas bases pulmonares. pacientes com relação PaO2 / FIO2 < 150 mmHg, com FIO2 ≥ 0,6 e PEEP ≥ 5 cmH2O, aplicação precoce de prona prolongada diminuiu significativamente a mortalidade em 28 e 90 dias (16% versus 32,8%, mortalidade em 28 dias; 23,6% versus 41%, mortalidade em 90 dias). Segundo, devido à hipoxemia refratária, a maioria dos clínicos aumenta a PEEP.
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Outras observações e considerações exclusivas com relação ao manejo convencional
No que diz respeito à experiência preliminar com o Covid-19, que destacou a discrepância entre as trocas gasosas e a mecânica pulmonar (hipoxemia grave com complacência normal), alguns pontos fisiológicos e clínicos relevantes são dignos de nota. Primeiro, vários grupos sugeriram que a Covid-19 está associada à trombose microvascular em vários leitos de tecidos: pulmonar, coronariano e renal. De fato, o dímero D alto está associado ao aumento da gravidade e mortalidade nesses pacientes; o que pode ser indicativo de microtrombose nesses leitos. Isso pode ser um mecanismo contribuinte com relação ao motivo pelo qual a hipoxemia grave é observada no cenário de complacência pulmonar normal ou alta. No entanto, a PEEP alta pode resultar em sobredistensão alveolar no cenário de adesão normal ou alta.
A PEEP alta também pode aumentar a impedância vascular pulmonar e reduzir o retorno venoso sistêmico, os quais reduzem o volume sistólico do VD e o débito cardíaco. Por outro lado, a diminuição da carga pulmonar oscilatória através de volume corrente baixo e da ventilação protetora do pulmão com pressão de distensão pode causar ou exacerbar hipercapnia, permissiva ou não.
Troca Gás Extracorpórea: Oxigenação por Membrana Extracorpórea
Se a VM invasiva falhar, é necessário tomar rapidamente uma decisão sobre métodos mais avançados. Como a insuficiência respiratória associada ao Covid-19 é de natureza hipoxêmica, a oxigenação por membrana extracorpórea (ECMO) é quase certamente a estratégia extracorpórea mais apropriada.
A decisão de utilizar refere-se ao seguinte: (1) benefício antecipado (falha da VM em obter oxigenação adequada ou exigência de configurações traumáticas da VM para obter oxigenação adequada) no contexto de sistemas orgânicos não suportados ou tratados diretamente pela ECMO; (2) riscos (principalmente complicações relacionadas à canulação local e coagulopatia ativa ou bioquímica); (3) disponibilidade; (4) experiência do profissional.
Riscos
O uso da ECMO tem riscos vasculares no local da canulação bem conhecidas — isto é, isquemia e sangramento. A coagulopatia preexistente aumenta os riscos de complicações hemorrágicas locais, mas também aumenta as complicações sistêmicas — principalmente, hemorragia intracraniana. Com relação à literatura publicada recentemente, a utilização da ECMO no cenário de insuficiência respiratória da Covid-19 tem sido associada a desfechos negativos. Embora o número de casos tenha sido pequeno demais para tirar conclusões definitivas.
A ECMO não teria um impacto significativo nos números globais de resultados, devendo ser discutida individualmente. O artigo sugere decisão de implementar a ECMO devendo seguir uma clara falha de VM invasiva, agentes paralíticos e posicionamento prova; no entanto, essa avaliação deve ser rápida. A implementação geralmente deve ser restrita àqueles com disfunção isolada do sistema respiratório que são ventilados mecanicamente ≤ 7 dias.
O artigo foca nos aspectos táticos específicos da ECMO, com foco nas abordagens de canulação, uma vez que a abordagem de cânula é uma das poucas variáveis importantes que podem não apenas ser controladas, mas alteradas para otimizar as trocas gasosas. Inicialmente, focaram na ECMO do lado direito usada para suporte pulmonar, ou seja, ECMO na qual o lado direito da circulação é acessado exclusivamente (a forma mais comum é a ECMO veno-venosa [V-V]).
Cateter central versus periférico
A canulação central, ou seja, dos grandes vasos e geralmente através de uma abordagem cirúrgica aberta, tem a vantagem de fornecer cânulas grandes, com baixa resistência e altas taxas de fluxo volumétrico máximo. No entanto, é invasivo e apresenta maiores riscos de sangramento periprocedimento (embora não necessariamente a longo prazo). A canulação periférica geralmente não pode alcançar a mecânica dos fluidos da canulação central. No entanto, a canulação periférica é mais comumente percutânea e apresenta menores riscos de sangramento periprocedimento.
Embora a canulação central seja hemodinamicamente vantajosa (com relação a taxas de fluxo mais altas; o suporte hemodinâmico não é relevante na ECMO VV pura), tendo em vista sua invasividade, riscos de sangramento e treinamento especializado necessário, é mais razoável propor periféricos canulação como abordagem inicial de escolha para insuficiência respiratória relacionada ao Covid-19.
Percutânea: Mono-lúmen x Duplo-lúmen
Para a ECMO de lado, existem abordagens de mono ou duplo lúmen. As vantagens da abordagem de cânula única incluem riscos reduzidos de complicações hemorrágicas locais e o potencial de deambulação. Estão presentes graus menores de recirculação. Esta última abordagem também fornece suporte circulatório mecânico do VD. No entanto, as taxas de fluxo volumétricas gerais podem ser mais baixas, e a orientação da imagem durante a canulação é necessária.
Por outro lado, a abordagem com 2 cânulas requer dois locais de inserção e normalmente impede a capacidade de deambular. Além disso, a recirculação é comum, embora possa ocorrer com a abordagem de cânula única se tanto a entrada quanto a saída estiverem no compartimento venoso. No entanto, são possíveis taxas de fluxo mais altas com a abordagem de 2 cânulas. Assim, o artigo sugere que a técnica de 2 cânulas seja preferida para a maioria das instituições e circunstâncias. A abordagem bifemoral são particularmente vantajosas em termos de rapidez de implantação.
Suporte Cardíaco e Cardiorrespiratório
É possível que, em casos altamente selecionados e limitados, o suporte circulatório mecânico com ou sem suporte pulmonar possa ser apropriado. Em particular, a tomada de decisões sobre a implementação do suporte do ventrículo esquerdo (VE) é complexa.
Quando o suporte circulatório mecânico deve ser usado no choque relacionado ao Covid-19
Com base nos dados existentes, não está claro se ocorre um choque em subconjunto de pacientes hospitalizados infectados pelo Covid-19 com insuficiência respiratória ou independentemente do agravo. Como os resultados são claramente mais fracos quanto mais órgãos estão disfuncionantes, sugerimos que o suporte circulatório mecânico deva ser seletivamente implementado em pacientes infectados. Particularmente naqueles pacientes que são relativamente mais jovens, com menos condições comórbidas.
A discussão é restrita em relação à circulação do lado esquerdo, porque a tomada de decisões aqui é ainda mais complexa. É importante determinar primeiro se a disfunção cardíaca esquerda está presente. Em pacientes com choque, a ecocardiografia é particularmente útil. Os cateteres arteriais pulmonares também são úteis, tanto para medições de fluxo sanguíneo quanto para medições de gases sanguíneos em diferentes compartimentos circulatórios.
Presume-se que a doença cardíaca estrutural, coronária, congênita ou adquirida subjacente estejam ausentes para os fins desta discussão. Se a pressão arterial sistêmica (pressão arterial média < 60 mmHg) for diminuída e/ou forem necessárias altas doses de agentes inotrópicos e drogas vasoativas para atingir uma pressão arterial sistêmica na faixa normal, deve-se partir para ecocardiografia. Se a fração de ejeção do VE (FEVE) for reduzida de forma moderada (FEVE <40%), no cenário agudo apresenta VE não dilatado e volume diastólico final do VE normal (VDF-VE), acarretaria em volume sistólico reduzido. Além disso, avaliações invasivas da monitorização hemodinâmica, como as fornecidas por cateteres pulmonares, geralmente são úteis para discernir se a disfunção intrínseca do VE está presente.
Outras considerações
No entanto, é importante observar que a FEVE não é um bom índice de função sistólica intrínseca do VE ou contratilidade. Já que é inversamente proporcional à pós-carga. Independentemente de se considerar que a hipotensão arterial sistêmica é cardiogênica com insuficiência ventricular esquerda, distributiva ou mista, a FEVE geralmente é um índice útil para determinar se a SCM é responsável. Se a FEVE for alta ou até normal no cenário de hipotensão arterial sistêmica, VDF e a frequência cardíaca forem normais, o débito cardíaco será normal ou elevado e o SCM precisaria (com débito nativo) exceder esse valor para ter algum benefício hemodinâmico.
Por outro lado, se a FEVE estiver baixa, para VDF frequência cardíaca normais, o débito cardíaco será reduzido, apesar da pré-carga ideal do VE, e o SCM pode ser razoável. Se a FEVE for reduzida e forem necessárias altas doses de inotrópicos para o tratamento da hipotensão arterial sistêmica, o SCM para o VE pode ser apropriada em pacientes altamente selecionados com Covid-19. No entanto, com exceção rara, choque com uma FEVE normal (predominantemente distributiva) não deve ser tratado com SCM, a menos que taxas de fluxo volumétricas muito superiores ao débito cardíaco original possam ser alcançadas.
Como discutido, embora a avaliação hemodinâmica invasiva possa não ser viável em tempo hábil em pacientes com Covid-19 cujo estado clínico está se deteriorando rapidamente, a avaliação invasiva é o padrão-ouro. Se os cateteres de PA puderem ser colocados rapidamente em pacientes com choque, eles são recomendados para fins de diagnóstico definitivo.
Modalidades de suporte: ECMO V-A, dispositivos de assistência ventricular de curto permanência
A tomada de decisão em relação à canulação central versus periférica para a ECMO V-A é mais complexa do que apenas para a ECMO V-V. As abordagens híbridas de ECMO V-V/V-A podem ser razoáveis nessas circunstâncias. No entanto, as configurações híbridas são mais complexas e exigem muitos recursos, geralmente exigindo a presença contínua do leito por um perfusionista ou especialista em ECMO.
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Dispositivos de assistência ventricular esquerda de curto permanência com canulação central ou periférica (Impella)
As principais vantagens dos dispositivos de assistência ventricular esquerda sobre a ECMO V-A em choque são a descarga direta do VE e uma distribuição mais homogênea do fluxo sanguíneo através da circulação arterial sistêmica. As abordagens de SCM que empregam entrada de circuito do lado esquerdo (descarga direta) geralmente são mais eficazes do que aquelas que empregam entrada do circuito do lado direito. Consequentemente, em alguns pacientes, as abordagens baseadas em dispositivos de assistência ventricular esquerda podem ser superiores ao ECMO V-A. Como é o caso da ECMO V-A, recomendamos que apenas pacientes altamente selecionados com Covid-19 sejam considerados para suporte a curto prazo do dispositivo de assistência ventricular esquerda.
Suporte VD
A insuficiência respiratória geralmente causa aumento da impedância vascular pulmonar, aumentando a pós-carga do VD. Em alguns casos, isso pode ocorrer a tal ponto (incompatibilidade de pós-carga) que, mesmo no cenário de contratilidade intrínseca normal do VD, a FEVD e débito podem diminuir substancialmente (cor pulmonale). Nesses pacientes no cenário agudo, a tentativa de tratar a etiologia subjacente da troca gasosa prejudicada usando a ECMO V-V sozinha, pode não ser suficiente. Isso ocorre porque a recirculação do ECMO V-V é exacerbada pela redução da FEVD e regurgitação tricúspide.
Nos casos de cor pulmonale com insuficiência respiratória relacionada ao Covid-19, sugere-se estratégias para apoiar o VD apropriadas. Para pacientes que podem precisar de pronação, os DAVD (dispositivos de assistência ventricular direita) percutâneos usando abordagens femoro-femorais, podem ser usados com um oxigenador. A abordagem da cânula única (por exemplo, Protek Duo) oferece as vantagens da canulação periférica por meio de um local e com recirculação mínima.
Orientação da “Extracorporeal Life Support Oraganization (ELSO) “ com respeito à ECMO
As recomendações estão resumidas no relatório da ELSO para durante o surto de Covid-19 concentrar os pacientes jovens mais doentes em hospitais onde equipes experientes de ECMO estão disponíveis.
Se o hospital precisar comprometer todos os recursos com outros pacientes, a ECMO não deverá ser considerada até que os recursos se estabilizem. Se o hospital considerar que a ECMO pode ser fornecida com segurança, ela deve ser oferecida aos pacientes com base em análises de risco/benefício. Entendendo as limitações dos recursos hospitalares, a ECMO padrão deve continuar quando possível com relação aos recursos gerais do hospital. Pacientes sem comorbidades menores de 50 anos são a maior prioridade. As contraindicações padrão se aplicam: doença terminal ou expectativa de vida altamente limitada na linha de base, coagulopatia bioquímica ou clínica ativa (particularmente aquela que não pode ser tratada ou falhou no tratamento), dano grave ao SNC.
Alguns grupos estrangeiros estão considerando a adoção precoce da ECMO como uma alternativa potencial à ventilação mecânica. Porém enfatiza-se que a ECMO V-V NÃO é uma alternativa à ventilação mecânica ou pronação. A ECMO V-V deve ser considerada apenas quando houver falha aos métodos convencionais.
Durante períodos de recursos limitados, a observação de nenhuma recuperação pulmonar ou cardíaca após 14 dias na ECMO pode ser considerada fútil e o paciente pode retornar ao tratamento convencional.
Referências bibliográficas:
- Rajagopal K, et al. Advanced Pulmonary and Cardiac Support of COVID-19 Patients. Circ Heart Fail. 2020;13:e007175. doi: 10.1161/CIRCHEARTFAILURE.120.007175
11 abr. 2024 
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