De hoje até o dia 10 de março, está acontecendo a Conference on Retoviruses and Opportunistic Infections (CROI) 2021. Trata-se de um dos maiores congressos internacionais sobre o HIV, onde os principais avanços e descobertas em termos de patogenia, diagnóstico e estratégias de tratamento e prevenção são apresentados.

Nesse primeiro dia de conferência, foi organizado um workshop com especialistas resumindo aspectos dos mais recentes ganhos de conhecimento na área. Apresentado pela Dra. Katharine J Bar, da Universidade da Pensilvânia, um dos temas abordados foi a busca pela cura do HIV, destacando-se as principais prioridades de pesquisa no momento.

Definir os mecanismos de persistência do vírus HIV

Sabe-se que, mesmo em indivíduos com supressão viral efetiva e anos de terapia antirretroviral de alta potência, o vírus do HIV permanece em estado de latência em alguns tipos celulares, que são classificados como células-reservatório, persistindo por toda a vida.

A sugestão de que a capacidade de persistência do HIV no corpo humano é vitalícia é evidenciada pelos resultados de pesquisas que demonstram que, mesmo em pessoas com longo tempo de supressão viral, a interrupção do tratamento ocasiona retorno de viremia, em intervalos de tempo variáveis. Ao mesmo tempo, estudos já haviam mostrado que as células-reservatório apresentam uma meia-vida prolongada (40 meses em alguns trabalhos), com uma taxa de decaimento muito lenta.

Definir quais os mecanismos que permitem que essas células-reservatório persistam no organismo é um importante passo para o desenho de estratégias de tratamento que objetivem a eliminação definitiva do vírus. Entre as descobertas mais recentes, Dra. Katharine destaca:

• As células-reservatório parecem passar por processos de expansão clonal, o qual pode ser induzido por antígenos virais específicos. Os clones infectados ocasionariam sempre a existência de um pool de células infectadas que poderiam levar à viremia em momentos de interrupção de tratamento e à perpetuação da infecção.
• As células-reservatório comportam-se de forma diferente em indivíduos com a evolução natural clássica da infecção pelo HIV e nos chamados controladores de elite, tanto em termos de quantidade quanto de qualidade. Comparados com indivíduos em supressão viral farmacológica, os controladores de elite não só apresentam menor quantidade de células-reservatório, mas também apresentam maior grau de material genético viral integrado em regiões do DNA celular menos propensas a serem transcritas. Esse achado sugere que talvez esses indivíduos possuam um clearance celular de células infectadas mais eficiente.
• Estudos têm demonstrado diferenças entre o vírus circulantes em casos de reativação após interrupção de tratamento e aqueles isolados em células de biópsia de tecidos que conhecidamente possuem células-reservatório. Uma teoria é que haja uma compartimentalização de diferentes populações de provirus nos diferentes tecidos. Até o momento, essa compartimentalização não foi demonstrada em células de linfonodos em comparação com vírus circulante em caso de reativação, mas outros locais, como o SNC, ainda precisam ser mais investigados
• Além disso, outros estudos demonstram que, em indivíduos expostos a interferon e que apresentam reativação do HIV, os vírus circulantes possuem um grau de resistência a inteferon que não é observado nos vírus das células-reservatório. Esse achado sugere que pode haver uma pressão imunológica seletiva nos momentos de reativação, levando à uma perpetuação da infecção a partir de uma população viral menos suscetível à ação natural do sistema imune.

Desenvolvimento de métodos mais precisos para avaliação do reservatório

Considerando a importância das células-reservatório para a persistência da infecção pelo HIV, para corretamente avaliar a eficácia de estratégias de tratamento curativo, é essencial que haja métodos adequados para mensurá-lo.
Atualmente, dois métodos são os mais amplamente utilizados: detecção por PCR e um ensaio de crescimento viral quantitativo conhecido como QVOA (quantitative viral outgrowth assay). Entretanto, esses métodos não se correlacionam um com o outro e apresentam suas limitações.

A detecção por PCR superestima a dimensão das células-reservatório efetivas, uma vez que é baseado na detecção da presença de material genético pró-viral presente nas células. Contudo, mais de 95% dos vírus integrados nessas células são defectivos e, portanto, não contribuem para persistência da infecção.

Já o QVOA mensura a detecção viral em células T-CD4 em situações em que há indução de reversão de latência e replicação viral. Todavia, trata-se de um método caro e trabalhoso, dificultando seu uso em ampla escala, e que pode subestimar a dimensão do reservatório pois pode não detectar reservatórios efetivos, mas que não estão ativados.

O destaque da apresentação foi para um novo método: o ensaio de DNA pró-viral intacto que também é um método molecular, mas que exclui cerca de 97% dos vírus defectivos (por meio de exclusão de grandes mutações ou deleções), aumentando sua correlação com o real tamanho do reservatório. Ao ver da palestrante, trata-se de um método que pode ser útil na avaliação da taxa de decaimento do reservatório e que pode ser mais amplamente utilizado em ensaios clínicos, facilitando a expansão no número de estudos e sua comparabilidade.

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Desenvolver estratégias de cura

Grande parte das linhas de pesquisa que procuram desenvolver a cura investigam tratamentos baseados na estratégia “shock, kill and supress”, que consiste em reverter o estado de latência das células-reservatório (shock), melhorar a capacidade de clearance das células infectadas (kill) e impedir a infecção de novas células durante esse processo (supress).

Os agentes de reversão de latência iniciais, como os agentes antineoplásicos vorinostat e romidepsina, mostraram-se seguros, porém falharam em induzir alterações na quantidade de provírus detectada. A nova geração de agentes de reversão de latência tem mostrado maiores e mais consistentes induções de viremia e parecem apresentar outros efeitos imunomoduladores, como migração e ativação de células imunes, como as células NK. Além disso, alguns estudos têm demonstrado que seu uso combinado com agentes que depletam células T-CD8 parece aumentar a capacidade de reversão de latência.

Em relação às estratégias para aumentar a capacidade de eliminação de células infectadas, o uso de imunomoduladores, vacinas terapêuticas e de células T quiméricas do receptor de antígeno (CAR T cells, que são células T modificadas geneticamente para uso em imunoterapia) são as mais investigadas no momento.

Nessa linha, os anticorpos anti-HIV amplamente neutralizantes (broadly neutralizing HIV-antibodies ou bNAbs) vêm sendo muito utilizados em ensaios clínicos que procuram avaliar estratégias de cura pelo seu potencial de levar à supressão duradoura, de ação imunomoduladora e de poder aumentar o clearance de células infectadas.

Entretanto, a prática até o momento só demonstrou supressão em alguns indivíduos sensíveis e alguns indícios de ação imunomoduladora.

Testes empíricos para avaliação dos tratamentos

Por fim, a Dra. Katharine marca como prioridade na pesquisa o desenvolvimento de testes que permitam avaliar de forma adequada e preferencialmente precoce as estratégias investigadas nos ensaios clínicos.

Muitos estudos têm procurado encontrar biomarcadores que permitam predizer o risco de reativação viral após interrupção de tratamento antirretroviral de alta potência. Alguns anticorpos anti-HIV específicos e lisofosfolipídeos plasmáticos correlacionaram-se com o tempo para reativação, podendo ser candidatos a serem utilizados futuramente nos estudos.

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